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Mit Mathe die optimale Dosis finden

Mit Mathe die optimale Dosis finden

RUB-Statistiker optimieren Planung von Medikamentenstudien

von Julia Weiler  

20. April 2015

 

Nur wenige potenzielle Arzneistoffe bestehen die klinischen Tests und werden zugelassen. Mit besseren statistischen Verfahren für die Dosisfindung könnte sich die Zahl der erfolgreichen Substanzen erhöhen.

Wenn ein potenzieller Arzneistoff getestet wird, muss erst einmal die optimale Dosis gefunden werden. Dafür haben RUB-Statistiker ein Verfahren entwickelt.Prof. Dr. Holger DetteMit neuen statistischen Verfahren wollen Prof. Holger Dette und Kirsten Schorning medizinische Studien besser planbar machen.Mit neuen statistischen Verfahren wollen Prof. Holger Dette und Kirsten Schorning medizinische Studien besser planbar machen.

Potenzielle neue Arzneimittel durchlaufen strenge Tests, bevor sie zugelassen werden. Die meisten fallen dabei durch, nur 0,01 bis 0,02 Prozent schaffen es bis zur Marktreife. Einige Kandidaten werden jedoch zu Unrecht verworfen, vermutet Mathematiker Prof. Dr. Holger Dette, weil die Pharmakonzerne die finalen Tests an Menschen nicht mit der optimalen Dosis durchführen. Gemeinsam mit Doktorandin Kirsten Schorning und der Biostatistikabteilung von „Novartis“ hat er ein neues mathematisches Verfahren entwickelt, mit dem sich Dosisfindungsstudien effizienter planen lassen.

Arzneistoffe durchlaufen vor ihrer Zulassung drei klinische Testphasen. In Phase 1 wird die Substanz zum ersten Mal an Menschen erprobt. Ziel ist es herauszufinden, wie verträglich sie ist, wie sie sich im Körper verteilt und wie dieser sie weiterverarbeitet und ausscheidet. In Phase 2 geht es darum, anhand von Versuchen mit ein paar Hundert Patientinnen und Patienten die Wirkung zu erforschen und die optimale Dosierung zu bestimmen. In der dritten Phase wird das potenzielle Medikament schließlich mit der in Phase 2 bestimmten optimalen Dosis mit mehreren Tausend Patienten über längere Zeit getestet. Was aber, wenn in Phase 3 nicht wirklich die optimale Dosis zum Einsatz kommt, sondern das Medikament zu stark oder zu schwach dosiert ist? Im ersten Fall besteht die neue Substanz die Tests vermutlich nicht, weil sie zu starke Nebenwirkungen auslöst. Bei zu schwacher Dosierung hingegen bleibt die erhoffte Wirkung unter Umständen vollständig aus. Ziel von Phase 2 ist es stets, die minimale wirksame Dosis zu finden, also die Wirkstoffmenge, die den notwendigen Effekt erzielt, zum Beispiel den Blutdruck um einen bestimmten Betrag senkt, ohne dabei zu starke Nebenwirkungen zu verursachen. Aber wie findet man die optimale Dosis? Bislang werden die Teilnehmerinnen und Teilnehmer in Phase 2 in mehrere gleich große Gruppen eingeteilt. Der mögliche Dosisbereich, etwa 0 bis 150 Milligramm, wird ebenfalls gleichmäßig (oder gleichmäßig auf einer logarithmierten Skala) aufgeteilt, so dass jede Gruppe eine bestimmte Dosis verabreicht bekommt. Die erste Gruppe erhält zum Beispiel 0 Milligramm Wirkstoff, also ein Placebo, die zweite Gruppe 30 Milligramm, die dritte 60 Milligramm, die vierte 90 Milligramm und so weiter.

Abb. 1© RUBIN, Grafik: Lehrstuhl für Stochastik

Verschiedene mathematische Modelle – hier zwei Beispiele – können den Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung eines Arzneimittels beschreiben. Würde man das Modell für eine Substanz mit allen Parametern (a, b, c) kennen, könnte man ablesen, welche Dosis (MED, minimal effective dose) man einsetzen muss, um eine ganz bestimmte erwünschte Wirkung zu erzielen (in diesem Beispiel einen Effekt von 0,6).

Aus Sicht des Statistikers Holger Dette ist dieses Vorgehen suboptimal. Mit mehr Mathematik bei der Studienplanung könnte man die optimale Dosis wesentlich genauer bestimmen. Aber wie? Dazu muss man sich zunächst vergegenwärtigen, wie Dosis und Wirkung im mathematischen Modell zusammenhängen (Abb. 1). Die pharmakokinetische Forschung hat gezeigt, dass es im Prinzip nur wenige verschiedene Funktionen gibt, mit denen sich alle Dosis-Wirkungsbeziehungen von Arzneistoffen beschreiben lassen. Die verschiedenen Funktionstypen lassen sich aus chemischen Reaktionsgleichungen mithilfe der Theorie der Differentialgleichungen bestimmen, einem klassischen Teilgebiet der Mathematik. Ein Beispiel für ein solches Modell ist das EMAX-Modell: f(x)=a+bx/(c+x)

Die Funktion f(x) ordnet dabei jedem Dosiswert x eine bestimmte Wirkung zu; a, b und c sind wirkstoffspezifische Parameter. Würde man die Dosis-Wirkungsfunktion und die Parameter a, b und c für das neue Medikament kennen, könnte man die minimale wirksame Dosis leicht anhand des Grafen ablesen oder anhand der Formel ausrechnen (Abb. 1). Das Problem: Bei der Entwicklung eines neuen Arzneimittels kennt man weder das Modell noch die Parameter, die die Dosis-Wirkungsbeziehung beschreiben. Also müssen die Pharmafirmen durch die Tests in Phase 2 gute Modelle für die Beschreibung der Dosis-Wirkungsbeziehung entwickeln, um sich möglichst nah an die optimale Dosis heranzutasten. Alle Probandinnen und Probanden gleichmäßig auf sechs Dosisstufen aufzuteilen, ist aber nicht der beste Weg dafür, sagt das Bochumer Team vom Lehrstuhl für Stochastik.

Abb. 2© RUBIN, Grafik: Lehrstuhl für Stochastik

Um ein Modell anhand von Messwerten zu bestimmen, ist es wichtig, die Messpunkte geschickt zu wählen. Links: Erhebt man nur bei einem x-Wert Daten, lässt sich keine eindeutige Ausgleichsgerade durch die Messwerte legen. Sie könnte überall in dem schraffierten Bereich verlaufen. Die minimal wirksame Dosis (MED) könnte demzufolge überall in dem roten Bereich liegen. Mitte: Die Messung bei zwei x-Werten grenzt den Bereich, in dem die Geraden liegen können, ein. Die Streuung (σ) für die MED ist deutlich kleiner. Rechts: Die Streuung wird noch kleiner, wenn die beiden x-Werte möglichst weit „außen“ liegen.

Anhand eines vereinfachten Beispiels erklärt Holger Dette, warum es nicht egal ist, wie viele Probanden man mit den jeweiligen Dosisstufen untersucht: Nehmen wir vereinfacht an, die Wirkung unseres Medikaments hinge linear von der Dosis ab, das heißt, wir können die Abhängigkeit durch eine Gerade beschreiben. Wir erheben eine Reihe von Messwerten, durch die wir eine Ausgleichsgerade legen, um das zugrunde liegende Modell zu bestimmen (Abb. 2). Wenn wir alle Messwerte bei nur einem x-Wert, also einer Dosisstufe, erheben, kann unsere Ausgleichsgerade jede beliebige Steigung annehmen, und wir können keine Aussage zur minimalen wirksamen Dosis machen. Messen wir bei zwei x-Werten, sieht die Lage besser aus. Wenn wir die Dosisstufen allerdings zu dicht beieinander wählen, sind immer noch Ausgleichsgeraden mit vielen verschiedenen Steigungen denkbar. Besser wird es, wenn wir die Dosierungen möglichst unterschiedlich wählen (Abb. 2).

Dosis und Wirkung von Arzneistoffen hängen aber nicht linear voneinander ab; komplexere Modelle beschreiben die Beziehung. Das RUB-Team hat eine Möglichkeit gefunden zu berechnen, wie viele Patienten am besten mit welcher Dosis behandelt werden sollten, ohne die zugrunde liegende Funktion genau zu kennen. Gewisse Kenntnisse über die möglichen Modelle reichen für die Methode aus: Zum einen hat die jahrelange Pharmaforschung ergeben, dass es nur wenige prinzipiell unterschiedliche Modelle gibt, um die Dosis-Wirkungsbeziehung zu beschreiben; zum anderen liefert Phase 1 der klinischen Studien bereits erste Informationen über die wirkstoffspezifischen Parameter.

„Für unsere Methode müssen wir im Prinzip ein Extremwertproblem lösen“, sagt Holger Dette. „Im Grunde machen wir das Gleiche wie bei einer Kurvendiskussion in der Schule – nur mit anderen Funktionen. Die Funktionen haben dabei eine weitere wichtige Eigenschaft: Sie sind konkav.“ (Abb. 3) Um die Maximalstellen einer konkaven Funktion zu finden, bildet man ihre erste Ableitung und setzt diese gleich null. Die RUB-Mathematikerinnen und Mathematiker hantieren allerdings mit abstrakteren Funktionen als die Schulmathematik, aber das Prinzip ist ähnlich. Sie lösen ein unendlich dimensionales Extremwertproblem. Eine spezielle Versuchsanordnung beschreiben sie mithilfe einer Matrix: ξ=((d1,d2,…,dn)¦(P1,P2,…,Pn))

Abb. 3© RUBIN, Grafik: Lehrstuhl für Stochastik

Eine konkave Funktion. Eingezeichnet sind außerdem zwei Sekanten, die unterhalb des Grafen liegen (rot), und die Tangente an ihr Maximum bei x = 0,5 (grün).

Die Variable n gibt an, wie viele verschiedene Dosierungen getestet werden sollen. d1,d2,…,dn bezeichnen die zu berechnenden Dosierungen und P1,P2,…,Pn die zu bestimmenden relativen Anteile der Patienten, die die jeweilige Dosierung erhalten sollen. Um die Genauigkeit der Schätzung für die minimale effektive Dosis in Abhängigkeit des Versuchsplans zu ermitteln, bestimmt das Team mithilfe von Methoden aus der mathematischen Statistik eine Funktion f(ξ), die die Genauigkeit der Schätzung in Abhängigkeit der Versuchsanordnung beschreibt. Setzt man Zahlenwerte für die Variablen ein – zum Beispiel 0 Milligramm Wirkstoff für ein Achtel der Patienten, 80 Milligramm Wirkstoff für ein Viertel und so weiter – erhält man einen Wert, der angibt, wie genau man mit dieser Versuchsanordnung die optimale Dosis schätzen könnte. Durch die Maximierung dieser Funktion bestimmen Dette und Schorning dann den bestmöglichen Versuchsplan. Die mathematische Herausforderung besteht darin, dass man keine obere Schranke für die Anzahl der verschiedenen Dosierungen angeben kann. Dadurch wird das Extremwertproblem unendlich dimensional.

Mit der neuen Bochumer Methode könnte man in Phase 2 der klinischen Studien potenziell eine genauere Schätzung der minimalen wirksamen Dosis erzielen als mit dem bislang eingesetzten Verfahren. Das klingt einfach, aber noch ist diese Mathematik nicht in der Praxis angekommen – dabei arbeitet Holger Dette bereits seit 2008 an dem neuen Verfahren. Für das Zögern gibt es zwei Gründe. „Das sind zum einen logistische Restriktionen“, erklärt er. „Bei dem bislang eingesetzten Verfahren nehmen die Testpersonen vielleicht zwei, drei oder sieben Tabletten. Mit unserem Verfahren rechnen wir aus, sie sollen 3,78 Tabletten nehmen.“ Die Methode haben Dette und Schorning mittlerweile erweitert, so dass sie logistische Restriktionen berücksichtigen können. „Es dauert trotzdem, bis sich so etwas durchsetzt“, weiß der RUB-Forscher. „Denn es ist nicht leicht, die Klinikerinnen und Kliniker davon zu überzeugen, das Altbewährte aufzugeben. Wir sagen zum Beispiel: Um die minimale wirksame Dosis zu finden, sollen sie nur drei verschiedene Dosisstufen testen, falls die Dosis-Wirkungsbeziehung mithilfe des EMAX-Modells beschrieben wird. Und sie sagen: Ja, aber vielleicht verwenden wir ja gar nicht das richtige Modell.“ Dette und Schorning haben ihr Verfahren daher weiterentwickelt und es so angelegt, dass es für eine große Klasse von möglichen Modellen funktioniert und nicht versagt, wenn man die falsche Dosis-Wirkungskurve zugrunde legt. Trotzdem muss die Skepsis erst einmal überwunden werden. „Denn wenn etwas schief geht, verursacht das natürlich riesige Kosten“, so Dette. Schließlich entscheidet am Ende nicht der Kliniker, ob das Medikament auf den Markt kommt oder nicht, sondern eine Behörde – in den USA die „Federal Drug Administration“, kurz FDA. Dette: „Wenn wir Glück haben, nimmt die FDA die Methode eines Tages in ihre Regeln auf.“ Dann könnten Ärztinnen und Ärzte sie einsetzen, ohne Sorge zu haben, dass die Behörde ihre klinischen Tests nicht akzeptiert.

Extremwerte von konkaven Funktionen finden

Text Eine Funktion f(x) ist eine Vorschrift, die jedem x-Wert genau einen Wert zuordnet. Konkave Funktionen haben eine besondere Eigenschaft: Wählt man zwei beliebige Punkte auf dem Grafen der Funktion und verbindet sie durch eine Gerade, liegt diese immer unterhalb des Grafen. Wenn ein Extremwert vorliegt, handelt es sich dabei also immer um ein Maximum. Um das Maximum einer konkaven Funktion zu finden, bildet man zunächst nach fest vorgeschriebenen Regeln ihre erste Ableitung f‘(x).

f(x) = –4x2+4x

f'(x) = –8x+4

Das Maximum der konkaven Funktion liegt dann in dem x-Wert, an dem die erste Ableitung gleich null ist. Die erste Ableitung gibt die Steigung der Funktion an.

0 = –8x+4

8x = 4

x = 0,5

Die Beispielfunktion hat bei x = 0,5 einen Extrempunkt. Die dazugehörige Tangente hat die Steigung 0. Da es sich um eine konkave Funktion handelt, ist sichergestellt, dass es sich bei dem Extrempunkt um ein Maximum handelt.

Kontakt zum Fachbereich

Prof. Dr. Holger Dette
Lehrstuhl für Stochastik
Fakultät für Mathematik
Ruhr-Universität Bochum
44780 Bochum
Tel. 0234/32-28284
E-Mail: holger.dette@rub.de

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